?來(lái)源：格隆匯/天南

1月15日，一名從武漢探親返回美國(guó)華盛頓州的某35歲男性，在1月20日被確診新冠肺炎，患者在醫(yī)院高燒遲遲不退，入院的第7日晚（患病11日）醫(yī)生開(kāi)始注射原本針對(duì)埃博拉研制的藥物Remdesivir，然而患者并沒(méi)有發(fā)生與輸注相關(guān)的不良事件，同日晚停用了萬(wàn)古霉素，第二日再停用頭孢吡肟，患者臨床開(kāi)始有了改善，醫(yī)院停止補(bǔ)充氧氣后，患者呼吸周?chē)諝獾难躏柡投冗_(dá)到95%~96%，雙側(cè)下葉羅銀已經(jīng)不存在，病情有了明顯的改善。到了用藥的第三日（1月30日），患者咳嗽程度不斷減弱，其他癥狀均得到了緩解，食欲開(kāi)始恢復(fù)，臨床上的大幅改善無(wú)疑是個(gè)令人振奮的消息。

因此，美國(guó)醫(yī)藥公司吉利德（Gilead）研發(fā)的新藥Remdesivir（瑞德西韋），被稱(chēng)為“人民的希望”，在洶洶來(lái)襲的疫情下，吉利德正式進(jìn)入的國(guó)人的眼簾，而事實(shí)上，吉利德的神奇之處還遠(yuǎn)不止于此。

1、曾經(jīng)神探

故事回溯到1987年，29歲的里奧丹（Michael L Riordan）創(chuàng)立吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）。這個(gè)年輕的小伙子在拿到華盛頓大學(xué)的化學(xué)學(xué)士學(xué)位和約翰霍普金斯的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后，變萌生了從商的想法，又去哈佛商學(xué)院修讀了MBA學(xué)位，順利拿到了門(mén)羅風(fēng)險(xiǎn)投資公司（Menlo Ventures）工作的機(jī)會(huì)，一年后掌握風(fēng)投的套路之后，決定下海創(chuàng)業(yè)，吉利德由此產(chǎn)生。

吉利德成立5年之內(nèi)，沒(méi)有收入，8年內(nèi)沒(méi)有盈利。這段時(shí)間，里奧丹為吉利德融資成績(jī)?nèi)缦拢?988年融資200萬(wàn)美元；1989年1000萬(wàn)美元；1991年4000萬(wàn)美元；1992年納斯達(dá)克上市融資8600萬(wàn)美元；1995年通過(guò)股市獲9400萬(wàn)美元；1996年再通過(guò)股市獲得1.6億美元，因?yàn)?996年他的第一個(gè)新藥用于艾滋病患者因CMV病毒感染而誘發(fā)的視網(wǎng)膜炎藥物Vistide獲批上市，但是銷(xiāo)售情況并不樂(lè)觀(guān)，年銷(xiāo)售未達(dá)1000萬(wàn)美元，連成本都沒(méi)有收回來(lái)，2002年后的年報(bào)里基本就看不到這個(gè)品種了，但是股市上的融資卻讓他有的新的資本去做研發(fā)。

而后吉利德也引入了高人指點(diǎn)，1997年約翰.馬?。↗ohn Martin）接任CEO位置；1998年美國(guó)前國(guó)防部長(zhǎng)拉姆斯菲爾德成為吉利德的董事和資深顧問(wèn)，1997年還成為吉利德的董事會(huì)主席；2001年他從吉利德辭職去做國(guó)防部部長(zhǎng)時(shí)，手里有數(shù)千萬(wàn)美元吉利德股票。

從1998年到2001年，吉利德的銷(xiāo)售收入增長(zhǎng)5倍。此后一直保持高速增長(zhǎng)，直到2016年銷(xiāo)售收入翻了1000倍，成為世界級(jí)的藥企之一。

里奧丹因?yàn)樾r(shí)候得過(guò)登革熱，所以吉利德誕生初期，他就將研發(fā)方向定為了抗病毒領(lǐng)域。吉利德最初是從抗HIV/ADIS藥物（艾滋病）的“整合”（復(fù)合制劑，減少服藥次數(shù)，甚至提高藥物療效）開(kāi)始，1999年吉利德以5.5億美元的價(jià)格收購(gòu)了年銷(xiāo)額1.3億美元的 NeXstar Pharma，獲得了AmBisome和DaunoXome 兩大脂質(zhì)體產(chǎn)品，開(kāi)始成為真正的制藥企業(yè)，而不是還在跟大藥企合作的小藥企。緊接著2001年，公司的首個(gè)抗艾滋病藥物Viread獲批上市，次年，以4.6億美元收購(gòu)Triangle公司再次獲得HIV藥物Emtricitabine，開(kāi)始全面布局抗艾滋市場(chǎng)，后來(lái)基于TAF的三款療效更好而副作用更低的三種HIV藥物Genvoya、Descovy、Odefsey也相繼上市。2018年，被稱(chēng)為“最強(qiáng)HIV整合酶抑制劑”的Biktarvy也獲批上市，吉利德稱(chēng)為抗艾滋的龍頭部隊(duì)。

但吉利德真的起點(diǎn)在2011年11月21日，公司以每股137美元，溢價(jià)97%，共計(jì)110億美元購(gòu)買(mǎi)總部位于美國(guó)新澤西州普林斯頓的丙型肝炎病毒治療藥生產(chǎn)商Pharmasset公司。Pharmasset當(dāng)時(shí)正在開(kāi)發(fā)口服丙型肝炎病毒治療藥物，擁有剛進(jìn)入Ⅲ期臨床階段的產(chǎn)品，離上市為期不遠(yuǎn)，而要知道， 在此之前丙肝治療方案主要通過(guò)注射劑治療。根據(jù)Pharmasset第三季財(cái)務(wù)報(bào)告，該公司有82名員工，共發(fā)生9120萬(wàn)美元的凈虧損，沒(méi)有產(chǎn)品上市，吉利德這盤(pán)棋下的很大，幾乎以1/3的企業(yè)價(jià)值去收購(gòu)一個(gè)有臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)的公司，然而大的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)帶來(lái)了大的回報(bào)，吉利德通過(guò)此次收購(gòu)獲得了3個(gè)慢性丙肝藥物，其中兩個(gè)就是知名的Sovaldi和Harvoni，創(chuàng)造了丙肝治愈率升至90%以上的神話(huà)，也同時(shí)將丙肝的診療從注射劑轉(zhuǎn)向了口服用藥，為患者帶來(lái)了巨大的便利。這一創(chuàng)舉，讓吉利德丙肝之王的地位無(wú)可動(dòng)搖，同時(shí)也將吉利德的股價(jià)推向了高潮。

吉利德丙肝療法療效顯著，逐步成長(zhǎng)為占據(jù)丙肝75%市場(chǎng)份額的絕對(duì)巨頭，Sovaldi一個(gè)療程8.4萬(wàn)美元；Harvon一個(gè)療程9.45萬(wàn)美元，Epclusa一個(gè)療程7.45萬(wàn)美元，強(qiáng)勁的療法成為了診療的高昂定價(jià)，業(yè)績(jī)也強(qiáng)勁增長(zhǎng)。然而，吉利德股價(jià)卻在2015年9月登頂后，開(kāi)始下滑。主要的原因卻是，不斷升高的丙肝治愈率，也徹底消滅了丙肝的市場(chǎng)前景。喊著“天下再無(wú)丙肝”口號(hào)的吉利德，真的做到了。從吉利德一代Sovaldi和吉利德二代Harvoni在2013、2014年的接連上市，丙肝治愈率已經(jīng)達(dá)到90%以上，2017年推出了吉四代Vosevi被稱(chēng)為“丙肝殺手”，作為吉利德基于DAA藥物治療的收官之作，治愈率達(dá)到96~97%。丙肝神藥不僅終結(jié)了丙肝，還終結(jié)了自己…

這種能治愈疾病的藥物，且伴隨著醫(yī)保體系施壓降價(jià)和低收入患者無(wú)法用藥的雙重降價(jià)壓力，再加上印度仿制藥的出現(xiàn)，模型當(dāng)然就不像糖尿病這種依賴(lài)型，具有可持續(xù)性增長(zhǎng)的好了，過(guò)了銷(xiāo)售峰值壓估值，對(duì)于華爾街的人來(lái)說(shuō)很合理。

2、另一佳話(huà)

說(shuō)起抗病毒領(lǐng)域，大家對(duì)“奧司他韋”這個(gè)名詞或許都不陌生，東陽(yáng)光藥（1558.HK）的股價(jià)也因此近年來(lái)節(jié)節(jié)攀升，近年來(lái)的流感，各處求之的奧司他韋的原研叫做“達(dá)菲”，達(dá)菲是由吉利德研發(fā)并擁有1996至2016年二十年的專(zhuān)利權(quán)，羅氏公司參與了臨床試驗(yàn)，并負(fù)責(zé)該藥的生產(chǎn)、注冊(cè)、上市和營(yíng)銷(xiāo)，吉利德則收取12%的權(quán)益金。

而這個(gè)流感界的神藥的誕生，其實(shí)來(lái)源于一次“畫(huà)報(bào)事件”。

1992年10月，抗微生物制劑和化療跨學(xué)科會(huì)議（ICAAC）在洛杉磯召開(kāi)。當(dāng)時(shí)剛進(jìn)入吉利德（Gilead）的奧地利科學(xué)家諾波特·比朔夫貝格爾也去參加了會(huì)議。會(huì)議結(jié)束后，諾波特·比朔夫貝格爾在海報(bào)區(qū)晃悠，展板前展示一些尚未公開(kāi)發(fā)表的研究結(jié)果，包括抗生素耐受、真菌疾病、HIV治療新方法等，其中有個(gè)澳大利亞公司的海報(bào)吸引了他的注意力。這家叫做Biota的生物科技公司，發(fā)明了一種化合物，在小老鼠體內(nèi)已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)抑制流感病毒的復(fù)制。這個(gè)編號(hào)為GG167的研發(fā)項(xiàng)目，Biota將其授權(quán)給GSK，由GSK做后續(xù)研發(fā)并商業(yè)化。

那個(gè)時(shí)候，醫(yī)學(xué)界用于對(duì)抗病毒的藥物只有金剛烷胺和金剛烷乙胺，但這兩種藥只能應(yīng)對(duì)兩類(lèi)流感病毒中的一類(lèi)起到作用，且患者服用時(shí)伴有嚴(yán)重的副作用反應(yīng)。隨著流感病毒變異速度的加快，每年新的流感病毒并不能被抵抗。海報(bào)給予了諾波特·比朔夫貝格爾靈感，找到了流感病毒的突破口。

一般對(duì)于感冒的病人來(lái)兩種給藥方式，口服和吸入，GG167的化學(xué)結(jié)構(gòu)無(wú)法通過(guò)胃進(jìn)入血液，所以口服方式無(wú)法采用，只能吸入。但諾波特·比朔夫貝格爾更想研發(fā)口服給藥的方式，跟吉利德要了個(gè)10人的團(tuán)隊(duì)，對(duì)GG167進(jìn)行全面的改造，以神經(jīng)氨酸酶作為化合物的作用靶點(diǎn)，經(jīng)過(guò)600多個(gè)化合物的初步篩選，篩減到50個(gè)進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，到1995年底，終于有一個(gè)化合物分子符合了所有的條件，這個(gè)化合物包含了44個(gè)原子，諾波特·比朔夫貝格爾團(tuán)隊(duì)將其編碼為GS4071。

以為勝利就在眼前，結(jié)果還是太天真，GS4071同樣面臨著無(wú)法通過(guò)胃吸收進(jìn)入血液，吸入又成為了唯一的給藥方式。諾波特·比朔夫貝格爾團(tuán)隊(duì)再次開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，原本因?yàn)榉肿又械聂人岵糠謳в休^強(qiáng)的負(fù)電荷，故而沒(méi)有辦法通過(guò)胃壁，研發(fā)團(tuán)隊(duì)用乙醇將游離的羧酸封閉，封閉極性末端，進(jìn)而提升分子的吸收能力，在體內(nèi)水解后，羧酸重新釋放，顯示抑制活性，經(jīng)過(guò)多輪的實(shí)驗(yàn)終究成就了最后的GS4104。后來(lái)吉利德將藥物的使用權(quán)轉(zhuǎn)讓給了羅氏，并授權(quán)羅氏進(jìn)行臨床試驗(yàn)并生產(chǎn)藥物上市，但在20年的專(zhuān)利期內(nèi)，吉利德仍會(huì)收取12%的權(quán)益金受益其中。

3、小結(jié)

吉利德因?yàn)楸谓?jīng)歷了成也蕭何，敗也蕭何，落于神壇后的它，并沒(méi)有停止研發(fā)的角度，此次的抗新冠之行，也為中國(guó)人民帶來(lái)了新的希望，這樣的研發(fā)公司，也期待著它的下一個(gè)“神跡”的出現(xiàn)。