首個國產新冠口服小分子藥花落真實生物的阿茲夫定。

7月25日，國家藥監(jiān)局官網發(fā)布消息，附條件批準阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應癥注冊申請，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。一年前，國家藥監(jiān)局已附條件批準其用于治療艾滋病。

7月25日當晚，復星醫(yī)藥宣布與真實生物就阿茲夫定達成戰(zhàn)略合作，雙方將聯合開發(fā)并由復星醫(yī)藥產業(yè)獨家商業(yè)化阿茲夫定，合作領域包括新冠病毒、艾滋病治療及預防領域。值得注意的是，復星醫(yī)藥此前提前布局，拿到了另一款在研的國產新冠口服藥普克魯胺的獨家注冊和商業(yè)化銷售權益。

深圳第三人民醫(yī)院院長、美國微生物科學院院士盧洪洲向紅星新聞記者表示，阿茲夫定的優(yōu)勢在于，能實現快速核酸轉陰，而且有效劑量低，5mg即治療效果顯著。

獲批僅用了10天，在中國俄羅斯巴西用于臨床核酸轉陰時間為3~4天

阿茲夫定從公布Ⅲ期臨床數據到獲批僅用了10天。7月15日，真實生物在公司微信公眾號宣布，阿茲夫定片治療新型冠狀病毒肺炎適應癥注冊Ⅲ期臨床試驗結果達到預期，并且近日已正式向國家藥監(jiān)局提交上市申請。

真實生物表示，支持上市申請的關鍵Ⅲ期注冊臨床試驗，是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的，臨床試驗結果顯示可以顯著改善臨床癥狀，縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例。

具體數據上，首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%（P值<0.001），受試者臨床癥狀改善的中位時間阿茲夫定組與安慰劑組有極顯著統計學差異（P值<0.001）。真實生物表示，阿茲夫定還具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時間為5天左右。

安全性方面，該文表示，阿茲夫定片總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統計學差異，未增加受試者風險。

真實生物并未給出癥狀改善和病毒清除的定義，也未給出詳細數據和說明，包括試驗設計，尤其是臨床重點。

由于其并非上市公司，阿茲夫定的臨床試驗信息披露較少，發(fā)表的同行評議論文也極少。真實生物目前計劃在港上市。

此前外界對阿茲夫定的了解多來自于中國醫(yī)學科學院學部委員、中國工程院院士蔣建東在4月16日中國醫(yī)學發(fā)展大會上的演講。蔣建東稱，阿茲夫定核酸轉陰時間為3-4天，平均用藥時間為6-7天，平均出院時間為9天。重癥與輕癥治療效果類似，對使用其他藥物無效的患者同樣有效，而且不像Paxlovid需要在感染新冠的早期服用。

去年年底，期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上刊登了一篇以蔣建東和?？耍ò⑵澐蚨òl(fā)明人）等為共同通訊作者的文章。文章披露，一項同情用藥的隨機單臂臨床試驗表明，口服阿茲夫定治愈了所有31名新冠患者，平均轉陰時間為3.29天，平均出院時間為9天。

據蔣建東透露，阿茲夫定在2022年元旦以后已在一線多處投入緊急使用。而據盧洪洲了解，阿茲夫定已經在很多人流密集的地方投入預防使用。

真實生物公眾號曾披露，Ⅲ期臨床是在中國、俄羅斯和巴西進行的。盧洪洲透露，三期自2020年12月陸續(xù)開展，總計約900例患者。俄羅斯針對重癥患者，巴西針對輕中重癥患者。巴西和俄羅斯的主要終點都是癥狀改善。

紅星新聞記者在中國臨床試驗注冊中心網站上查詢到一項納入342例新冠感染患者、在國內多地開展的臨床研究（ChiCTR2000032769；NCT04425772）。盧洪洲指出，此為Ⅱ期臨床。

至于Ⅲ期臨床，紅星新聞記者在ClinicalTrials網站查詢到一項在巴西進行的隨機、雙盲、安慰劑控制的早期治療新冠輕癥成人患者的Ⅲ期臨床試驗（NCT05033145），以及一項在巴西進行的中重度患者的Ⅲ期臨床試驗（NCT04668235）。兩者均預計300多名受試者。

中國臨床試驗注冊中心網站還有一項阿茲夫定治療德爾塔毒株感染輕型、普通型成人患者的隨機、開放、對照Ⅲ期臨床試驗（ChiCTR2100052875），在鄭州大學第一附屬醫(yī)院進行，實施時間為2021年11月，總樣本量為60。

資料圖

作為艾滋病藥物售價計一療程價格曾披露為900多元

阿茲夫定的售價和用法用量也尚未公開宣布。據時代財經報道，太平洋醫(yī)藥3月24日真實生物專家電話會議透露，阿茲夫定每天5毫克使用量，一個療程35毫克，以作為艾滋病藥物的售價25.86元/mg（片），治療新冠單療程對應價格為900多元。

紅星新聞記者致電著名艾滋病治療醫(yī)院首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院感染中心性病艾滋病門診，工作人員表示藥房現無阿茲夫定，也不清楚定價。病毒學專家常榮山接受紅星新聞記者采訪時指出，阿茲夫定并非治療艾滋病的一線藥物。

據第一財經報道，復星醫(yī)藥方面表示，關于新冠藥物阿茲夫定片的最新定價，目前結果還未出來。

此前，我國有一款國產抗體藥物和一款進口小分子口服藥獲批，分別是騰盛博藥的安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液和輝瑞的奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid），后者定價2300元一盒。2022年3月，新修訂的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》把舊版提到的抗病毒藥物全部剔除，改用國家藥監(jiān)局新批準的這兩種特異性抗新冠病毒藥物。兩款藥隨后納入醫(yī)保。

紅星新聞記者注意到，去年12月，首個國產新冠藥騰盛博藥的安巴韋單抗/羅米司韋單抗獲得的是應急批準，只有青少年適應癥人群為附條件批準，而2月獲批的Paxlovid與阿茲夫定同為應急附條件批準。

此外，安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液和Paxlovid皆適用于輕型和普通型且伴有進展為重型高風險因素的成人，而阿茲夫定獲批適用的是普通型成年患者。根據新冠診療方案，普通型與輕型的差別在于肺炎表現。

不過，安巴韋單抗/羅米司韋單抗直至本月才正式商業(yè)化上市，據北京日報，騰盛博藥在媒體溝通會上介紹，該款藥物國內定價會在10000元以內。

同期，全球目前唯一可以用于新冠預防的藥物阿斯利康的中和抗體Evusheld（恩適得），在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)通過特殊進口審批，并開放預約。其適用于成人和青少年的新冠病毒暴露前預防。一次性注射兩針價格為13300元，尚不能使用醫(yī)保結算。

國產藥競爭中率先出線

其他藥會加快速度上賽道嗎？

此前，國產新冠口服藥的第一梯隊為真實生物的阿茲夫定、君實生物的VV116、開拓藥業(yè)的普克魯胺三款。除君實生物的VV116外，其余兩款藥物均屬于“老藥新用”，顯然可加快研發(fā)速度，生產準備也不至于像安巴韋單抗/羅米司韋單抗一樣，獲批半年多之后才商業(yè)化上市。

上半年，三款藥均動作頻頻，阿茲夫定4、5月一度傳出即將獲批的消息。

4月，開拓藥業(yè)率先公布普克魯胺一項治療輕中癥非住院新冠患者的III期臨床試驗的關鍵數據結果，對于服藥超過7天的受試者（693人 ），新冠患者的住院/死亡率保護率達100%。不過，以上僅為亞組數據，全體數據則沒有公布統計顯著性。

5月，君實生物宣布VV116“頭對頭”對比Paxlovid早期治療輕中度COVID-19的Ⅲ期注冊臨床研究達到主要研究終點，VV116組中位至持續(xù)臨床恢復時間更短，達到統計學優(yōu)效，實際入組822例患者。但是，其被質疑數據披露有限以及研究設計有缺陷，君實生物科創(chuàng)板股價在第二天跌停。

目前，這些公司新聞稿公布的Ⅲ期注冊臨床試驗結果尚未經過同行評議。

小分子藥物對比抗體藥物有諸多優(yōu)勢。例如，此前被寄予厚望的抗體藥物，由于針對的是病毒本身，易受病毒變異影響，而小分子藥物針對的是病毒復制過程，較能抗變異。7月23日，國務院聯防聯控機制新聞發(fā)布會介紹奧密克戎病毒株BA.4、BA.5亞分支特點時表示，現有研究表明，變異株對于抗體藥物有些影響，有些抗體藥物不一定有用了，但對小分子藥物影響不大。

此外，小分子藥物還有給藥方便、價格較低、產能擴充速度較高等優(yōu)勢。

一位券商醫(yī)藥產業(yè)分析師此前接受紅星新聞記者采訪時表示，對中國來說，實現自主可控仍是十分重要的。此外，考慮到耐藥性的問題，以3CL蛋白酶和RdRp聚合酶為靶點的藥物也應同時推進，多管齊下?！拔覀円残枰煌幬锱c輝瑞進行價格競爭，把新冠病毒藥物的價格降下來?！?/p>

據悉，阿茲夫定是一種具有抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物，而輝瑞Paxlovid則屬于3CL蛋白酶抑制劑。

常榮山指出，阿茲夫定對標的是默沙東的莫諾匹拉韋（molnupiravir），其也屬于RdRp抑制劑。此外，其肝毒性問題需要注意。

盧洪洲則對更多國產小分子藥獲批持樂觀態(tài)度。

常榮山強調，尚沒有一款藥物能夠終結大流行。目前來看，大范圍的疫苗接種、嚴密的社交距離保持措施和高效的覆蓋輕、重癥的藥物，都是不可或缺的。來源: 紅星新聞